，KRAS和RET，或EGFRC797S突变。总体而言，T790M阴性EGFRTKI耐药仍然是一个有重大医疗需求的患者群体。目前的治疗选择主要局限于细胞毒性化疗，免疫检查点抑制剂的反应率较低。尽管上述先前的研究已经确定了与抗药性有关的假定的基因组改变，但这些方法在很大程度上局限于利用靶向面板进行基因组图谱分析，或者在没有伴随基因组分析的情况下进行转录图谱分析。重要的是，在抗性发生时，缺乏无偏移和完整的分子图谱研究，用于联合描述支撑抗性状态的基因组和转录特征。
在这里，通过对59例1G/2GTKI耐药的EGFR突变的NSCLC患者的全外显子组和转录组的分析，我们首次提出了EGFRTKI耐药的基因组和转录综合描述。我们首先分析了特定的基因改变与耐药性发生反复相关的程度，重新评估了先前报道的许多EGFRT790M突变以外的遗传耐药性机制的统计证据。通过对T790M+和T790M队列的进一步对比，我们描绘了这两种不同抗性状态背后的基因组和转录改变。值得注意的是，这在T790M病例中显示了频繁和广泛的去分化和谱系可塑性。此外，我们探索了EGFRTKI耐药的免疫格局，显示许多T790M样本是“热”肿瘤，在一线EGFRTKI上进展时间较短，这表明在这组EGFRTKI耐药肿瘤中，免疫微环境具有靶向和调节作用。
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